ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ, ИХ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА
А. Л. Либов. "Ошибки и опасности при лечении инфекционных болезней у детей". Ленинград, "Медицина", 1975 г.
OCR Detskiysad.Ru Книга публикуется с сокращениями
Применение антибиотиков в педиатрии должно проводиться с обязательным учетом того положения, что реакция детей различных возрастных групп на применение антибиотиков различна. Именно на примере антибиотикотерапии Nyhan (1961) показал, что должна быть создана специальная фармакология новорожденных, так как действие антибиотиков у новорожденных и детей первых трех месяцев жизни значительно отличается от действия этих же препаратов у более старших пациентов. Особая осторожность необходима при назначении антибиотиков недоношенным. Согласно данным Американской академии педиатрии (1970) для многих антибиотиков предлагается два различных расчета доз в зависимости от того, доношенный или недоношенный ребенок подвергается лечению. Для некоторых антибиотиков аналогичные дозы предлагаются для недоношенных и новорожденных детей. 0 тяжелых последствиях и даже смертельных исходах в результате лечения недоношенных левомице-тином впервые сообщил Sutherland (1959).
Вначале казалось, что побочные действия были связаны с применением особенно больших доз препарата, так как левомицетин давался недоношенным до 200 мг на 1 кг веса в сутки. Это вело к появлению вздутия живота, жидкого стула, цианоза, сосудистого коллапса и часто нарушения дыхания через 36-72 ч после начала лечения. Sutherland описал 5 случаев смерти после приема высоких доз (200 мг/кг веса в сутки) левомицетина. Он же указывает, что при дозировке 100-150 мг/кг веса наступает гипотермия и периферический коллапс. Очень показательны наблюдения, опубликованные Burne с соавторами (1959), которые изучали летальность в четырех группах недоношенных: 1) без лечения; 2) левомицетин в дозе 100-165 мг/кг веса в сутки; 3) новокаиновая соль бензилпенициллина 150 000 - 600 000 ЕД + стрептомицин 50 мг/кг веса в сутки;
4) левомицетин 100-165 мг/кг веса в сутки + новокаиновая соль бензилпенициллина 150 000 - 600 000 ЕД + стрептомицин 50 мг/кг веса в сутки. Летальность в 1-й и 3-й группах (65 недоношенных) составляла 19%, а во 2-й и 4-й группах (61 недоношенный)- 64%, т. е. приблизительно в 3 раза больше. Токсичность левомицетина изучалась экспериментально у новорожденных и взрослых белых мышей, DLM для новорожденных мышей равнялась 315 ± 22,6 мг/кг веса в сутки, а для взрослых мышей - 1675 + 35,6 мг/кг веса в сутки, т. е. левомицетин для новорожденных оказался в 5,3 раза токсичнее, чем для взрослых мышей. Это положение было еще раз подтверждено в опытах на крысах, проведенных в 1960 г. Alfred и Sutherland. Они показали, что левомицетин в 14-20 раз токсичнее для новорожденных крыс, чем для половозрелых. Kent и Wideman (1959) изучили результаты применения левомицетина у новорожденных, которые получали препарат для профилактики инфекции в связи с преждевременным разрывом плодных оболочек и отхождением вод. В группе детей, которым антибиотикопрофилактика не проводилась, летальность составляла 29 на 1000, а в группе получивших левомицетин - 144 на 1000, т. е. была в 5 раз больше.
Hodgman и Burns (1961) показали, что тенденция к кумуляции левомицетина отмечается у детей вне зависимости от веса новорожденного, даже при суточной дозе препарата, не превышающей 25 мг/кг веса в сутки. В 1949 г. группой авторов было показано, что обезвреживание левомицетина в организме происходит путем образования его глюкуронида под влиянием одного из ферментов печени - глюкуронидазы. Л. Е. Гольдберг и В. Е. Баумштейн (1964) объясняют токсичность левомицетина для новорожденных тем, что активность печеночных ферментов у них резко снижена и достигает нормального уровня только к концу первого месяца жизни. Таким образом, процесс дезинтоксикации левомицетина у новорожденных нарушен. Следует учесть, что выделение левомицетина из организма с мочой в течение 24 ч после приема препарата через рот резко отличается у взрослых и детей старшего возраста по сравнению с детьми раннего возраста. Все приведенные данные дают основание утверждать, что для новорожденных, особенно недоношенных, детей при выборе антибиотика следует избегать левомицетина, так как назначение его является нерациональным (А. Л. Либов, 1966). Существуют указания на то, что комбинация пенициллина со стрептомицином у новорожденных, особенно у недоношенных, мало эффективна. Nyhan (1961) предостерегает от применения у новорожденных детей комбинации пенициллина со стрептомицином. Л. Е. Лагутина и А. В. Жилякова (1970) получили данные, свидетельствующие о большом проценте (44%) неблагоприятного течения острых пневмоний, лечение которых начиналось с комбинации пенициллина со стрептомицином. Н. И. Морозовой (1956) удалось показать, что у детей первых трех месяцев жизни концентрация пенициллина в крови убывает значительно медленнее, чем у детей старшего возраста и взрослых людей. Концентрация пенициллина через 2 ч после внутривенного введения у детей первых трех месяцев жизни составляла 40%, у старших детей -6,5%, у взрослых -6,7%. Таким образом, при лечении новорожденных и недоношенных следует выбирать препараты, исходя из наименьшей опасности применяемого антибиотика для этой возрастной группы. Несколько лет назад были проведены специальные исследования, которые указывали на отсутствие отрицательного влияния на обменные процессы неомицина и других препаратов этой группы. Однако все чаще в литературе появлялись сообщения об ототоксичности этих препаратов. В настоящее время в СССР прекращено парентеральное применение неомицина. По нисходящей степени токсичности препараты этой группы распределяются следующим образом: неомицин, гентамицин, мономицин, канамицин (И. П. Белова, 1968; De Ona et al., 1972; Kellerhals, 1973). Arcieri, Falco, Smith и Hobson (1970) наблюдали 1327 больных, леченных гентамицином. Препарат оказал ототоксичное действие у 31 (2,3%). Полной глухоты не наблюдалось ни у одного из них. Гентамицин, по данным этих исследователей, оказался наименее ототоксичным из аминогликозидов. Еще одна группа больных является особо ранимой при лечении антибиотиками - беременные женщины (Muller, 1973). Об этом должны помнить постоянно врачи всех специальностей, так как о начале беременности известно не всегда, а тератогенный эффект антибиотикотерапии наиболее выражен в первые три месяца беременности (А. Росс, 1964). Согласно данным А. Росс, у животных внутриутробные повреждения плода могут быть вызваны тетрацикли-нами, пенициллином, стрептомицином; он призывал к осторожности при лечении беременных любыми лекарственными веществами в первые 90 дней беременности. Кроме того, антибиотики, полученные беременной женщиной, способствуют задержке роста плода. На основании наблюдений, проведенных за последние годы, может быть сформулировано следующее положение: антибиотики, примененные при беременности, особенно в первые 3 мес., могут оказывать вредное влияние на эмбрион. Антибиотикотерапия беременных в этом периоде может быть предпринята только по особым показаниям. Стрептомицин и большие дозы пенициллина не следует применять у беременных в течение первых трех месяцев вообще. Malek (1962) отмечает, что особенно осторожно следует назначать беременным тетрациклины. Ю. Л. Милевская (1971) указывает, что достоверность сообщений о формировани врожденных пороков развития у новорожденных, матери которых получали во время беременности тетрациклины, сомнительна. Однако она считает необходимым учитывать высокую чувствительность к антибиотикам тетрациклинового ряда детей первых трех месяцев жизни (особенно недоношенных) и советует применять у них лечение тетрациклинами только при четко выраженных показаниях. Какие препараты оказывают побочные действия наиболее часто? В этом отношении интересные данные опубликованы в результате специальных статистических исследований, проведенных на базе клиники неотложной терапии, центра токсической патологии и гражданской клиники в Лионе Lery и Ducluzeau (1971). За 1964-1968 гг. было подвергнуто специальному изучению 1000 случаев медикаментозных интоксикаций. 305 случаев из 1000 можно связать с применением антибиотиков, сульфаниламидов и противотуберкулезных средств, причем на первом месте в этой группе был пенициллин (114 случаев); в 26 случаях причиной возникновения осложнений являлся стрептомицин. Первый результат применения антибиотиков заключался в резком снижении летальности от бактериальных инфекций. Эффективность антибиотикотерапии была настолько убедительной, что вначале казалось, что основная задача уже решена - стоит рано начать лечение, подобрать наиболее действенную комбинацию антибиотиков, и многие инфекционные заболевания станут «болезнями, от которых больше не умирают».
Постепенно выявилась основная закономерность, характерная для всех антибиотиков: они активны, когда их начинают применять, но постепенно стареют и умирают. Каждый действительно эффективный антибиотик проходит стадию безотказного действия, которая длится 2-3 года, стадию нарастания числа микробных популяций, устойчивых к нему, и, наконец, стадию терапевтической несостоятельности, причем вначале эта потеря эффективности проявляется только в виде увеличения высеваемости микробов в периоде реконвалесценции - увеличения продолжительности бактериовыделения и увеличения частоты случаев его; затем отмечается снижение клинической эффективности. Так, например, большинство штаммов сальмонелл резистентно к тетрациклину (Voogd et al., 1973). Механизм этого процесса расшифровывается наблюдениями в Научно-исследовательском институте детских инфекций, проведенными В. Н. Черновой. При посеве отдельных особей из колонии чувствительной к антибиотику культуры шигелл среди них оказываются единичные устойчивые. Следует считать, что при проведении курса антибиотикотерапии чувствительные особи погибают, достигается клиническое выздоровление. После прекращения лечения устойчивые особи вновь начинают размножаться. Повторного заболевания и обострений они, как правило, не вызывают, но бактериовыделение может возобновиться. Существует ли выход из этого положения? Ошибка, которая допускается при появлении в арсенале врачей нового эффективного антибиотика, называемого «препаратом резерва», заключается в том, что такие препараты начинают немедленно использоваться чересчур широко, во всех без исключения случаях: «антибиотик резерва» становится просто «модным» препаратом, и лечение им многих больных начинает проводиться неправильно, т. е. применяются короткие курсы лечения без долечивания, без достаточного бактериального контроля. В связи с этим формируется большое количество устойчивых штаммов. Такие дефекты лечебной практики обрекают новый эффективный препарат на быструю несостоятельность. Необходимо, чтобы антибиотики «резерва» были действительно препаратами, применяемыми только при тяжелых формах болезней или у больных, у которых выделен возбудитель, устойчивый ко всем другим антибиотикам, с условием достаточной продолжительности лечения. Это единственный реальный путь для продления периода безотказного действия, периода оптимальной эффективности новых препаратов. Вторая принципиальная ошибка - это применение антибиотиков вслепую, без определения чувствительности, только на основании теоретических соображений, заключающихся в том, что этот препарат должен действовать при данном заболевании.
В настоящее время является бесспорным положение о различной степени устойчивости микробов к антибиотикам в различных странах и даже в различных городах. Следует учитывать, что устойчивость к антибиотикам является величиной изменчивой и нарастает по мере применения того или иного препарата (В. В. Вельский, М. М. Исаева, 1974; А. А. Астапов и др., 1974).
Так, например, в 1950 г. нами было обследовано 110 музейных и свежевыделенных штаммов шигелл, как чувствительных, так и устойчивых к сульфаниламидам. Все они были чувствительны к синтомицину. В 1954-1955 гг. А. В. Левина (1956), продолжая эту работу, впервые выделила штаммы возбудителей дизентерии, устойчивые к синтомицину, причем бактериостатические концентрации синтомицина возросли для штаммов шигелл Флекснер с 2-4 до 256- 512 у/мл, а для штаммов шигелл Зонне - с 8-16 до 512-1024 у/мл. Практический вывод, который следует сделать,- это то, что чувствительность возбудителя к антибиотикам определять необходимо. Однако проведение направленной терапии требует времени. Ждать, теряя драгоценное время, нарушая основной закон химиотерапии: «чем раньше начато лечение, тем оно эффективнее», нельзя. Чаще всего ждать не только бессмысленно, но и опасно. Для преодоления устойчивости микробов к антибиотикам было предложено комбинировать два-три препарата. Исходя из возможностей воздействия различных антибиотиков на разные ферментные системы микробов, можно считать, что комбинированная антибиотикотерапия является наиболее рациональной. Очень важные наблюдения опубликованы Т. М. Басе (1972). При изучении синергидного и антагонистического действия сочетаний антибактериальных препаратов установлено, что синергизм штаммоспецифичен, причем он наблюдается в отношении штаммов брюшнотифозных бактерий, как чувствительных, так и устойчивых к одному или обоим компонентам сочетаний. Пенициллин действует на размножающиеся клетки, подавляя ряд ферментативных процессов белкового нуклеопротеидного обмена. Для достижения бактериостатического эффекта необходимо, кроме того, связывание клеткой определенного количества пенициллина. Стрептомицин действует на покоящиеся клетки, подавляя синтез окислительных ферментов. Препараты группы левомицетина подавляют синтез белков микробами и активность эстераз. Тетрациклины действуют активнее всего на молодые, быстро размножающиеся культуры, нарушают процессы дыхания микробов и синтез белка микроорганизмами. Рост микробов угнетается в результате торможения переноса катионов. В результате взаимодействия тетрациклинов с катионами происходит связывание и, следовательно, удаление активаторов ряда ферментных процессов. Можно считать, что комбинированное применение антибиотиков теоретически оправдано. При тяжелых формах инфекционных болезней в течение короткого времени рационально сразу же назначать два препарата, взаимно дополняющих друг друга. Нарастание числа устойчивых штаммов в некоторых местах было внезапным, что оказалось связанным с внезапным изменением эпидемиологической ситуации. Применение антибиотиков при откорме животных представляет собой большую и очень серьезную проблему. Распространение эписомной лекарственной устойчивости у шигелл и энтеропатогенных кишечных палочек, выделенных от больных, изучали Р. Н. Реброва, В. И. Горохов и М. А. Разоренов (1972). Из 159 штаммов шигелл 150 (94%) обладали устойчивостью к антибиотикам, причем у 111 была обнаружена устойчивость к трем препаратам тетрациклину, левомицетину и стрептомицину. Из 111 устойчивых к трем антибиотикам культур резистентность передавалась у 98 (88,3%). Всего эписомная устойчивость была обнаружена у 103 культур шигелл Зонне (68,6%). Из них фактор Rz(SmCmTc) встречался у 51%, R2(CmTc и SmTc)- у 44% и R1 (Ст и Тс) - у 5% культур. У антибиотикоустойчивых культур энтеропатогенных кишечных палочек способность передавать лекарственную устойчивость обнаружена у 14 из 46 культур. Является ли антибиотикоустойчивость постоянным свойством? П. Н. Стеблюк (1972) показал, что комбинированное действие пенициллина и ферментов гиалуронидазы и рибонуклеазы повышало чувствительность патогенных стафилококков к пенициллину in vitro в 20 раз, а в организме белых мышей - в 8 раз. Патогенный стафилококк - это микроб, обнаруживаемый в организме человека чрезвычайно рано и всегда готовый при изменении сопротивляемости организма вызвать заболевание. В. А. Артемьев и Л. Ф. Киселева (1972) у 15,9-15,4% здоровых новорожденных обнаружили в содержимом кишечника на 1-2-й день жизни патогенных стафилококков, на 3, 4, 5-е и 7-е сутки было выявлено 37-58% выделителей и на 6-е и 8-е сутки - 78-74,4%. Все эти дети были здоровы, частота и характер стула у них оставались нормальными, и выписаны они были в обычные сроки. Патогенного стафилококка называли «бич детских стационаров». Источником суперинфекции является, как правило, обслуживающий персонал, причем большую роль в развитии устойчивости играет применение антибиотиков. Нами (А. Л. Либов и А. В. Левина, 1958) была изучена устойчивость к трем антибиотикам стафилококков, выделенных у персонала двух отделений. В первое отделение госпитализировались больные полиомиелитом; антибиотики в этом отделении применялись очень редко, а были периоды, когда вообще никто в отделении антибиотиков не получал. Во втором отделении не менее 50% больных получали антибиотикотерапию: систематически применялись пенициллин, стрептомицин и синтомицин. В первом отделении у персонала было выделено почти столько же культур стафилококка, сколько и во втором, но устойчивость выделенных культур была различной. Эти сравнительные результаты в комментариях не нуждаются. Процент чувствительных к левомицетину штаммов шигелл Зонне снизился за эти годы с 13,3 до 6,4, а все препараты группы тетрациклина в 1971 г. уже оказались несостоятельными в отношении шигелл, которые стали устойчивыми к хлортетрациклину и окситетрациклину, в 100%. Сейчас уже может быть дан определенно положительный ответ на вопрос о том, существует ли соответствие между клинической эффективностью антибиотика и лабораторными данными о чувствительности микроба к антибиотикам (Г. Ф. Абкарович, 1974; В. И. Покровский и В. П. Тимина, 1974; Н. К. Унич, 1974).
Мы (Libov,- 1971) сравнили между собой две группы больных дизентерией Зонне: в первой проводилось направленное лечение, с учетом чувствительности, в другой оно не было «направленным», и выделенный возбудитель оказался устойчивым к примененному антибиотику. В качестве тестов мы избрали продолжительность диареи и длительность выделения шигелл. Однако при различных инфекционных заболеваниях были получены данные о противоречии между результатами лабораторных исследований (чувствительность к антибиотику) и эффективностью лечения. В этом отношении накоплен ряд интересных фактов, которые дали нам основание поставить вопрос о внедрении в практику представления о «клинической устойчивости» к антибиотикам (Libov, 1960), т. е. о положении, при котором возбудитель чувствителен по результатам лабораторного исследования, а эффект при лечении тем антибиотиком, к которому возбудитель чувствителен, отсутствует. Сущность этого явления, по-видимому, заключается в наличии в микробной популяции, наряду с чувствительными, и устойчивых особей, которые развиваются после прекращения или во время курса лечения, и обусловливают недостаточную его эффективность. Поэтому при антибиотикотерапии окончательное решение о продлении или прекращении лечения зависит прежде всего от выявившегося клинического эффекта, а не от результатов лабораторных тестов, если данные лаборатории и клиники противоречат друг другу. Оправдывается на практике положение, высказанное И. П. Павловым (1895): «Ни на минуту не надо забывать, что сфера клинических наблюдений несравненно шире экспериментального исследования, и рассчитывать, чтобы все клиническое нашло оправдание и разъяснение в лаборатории - преждевременно». Современная медицина заставляет ведущих советских ученых возвращаться к этой важной проблеме. А. Ф. Билибин (1971), размышляя о роли химиотерапии в лечении инфекционных больных, говорит: «С химиотерапией происходит, выражаясь одним словом, «круговерть»... мы полагаем, что химиотерапия - лечение, а на самом деле во многих случаях - это антилечение... прежде всего должны быть выправлены упрощенные взгляды на химиотерапию. Легковерные клиницисты переняли упрощенную точку зрения экспериментаторов на химиотерапию, как на самодовлеющий метод лечения. Согласно клиническим представлениям, химиотерапия со всеми ее достижениями - это только часть лечения, а не все лечение. У постели больного врачу приходится при назначении лечения проникать неведомым путем туда, куда точная наука еще проникнуть не может. У клинициста имеется свой способ, своя манера видения, иная, чем у экспериментатора, и фетишизация экспериментальных моделей только повредит делу лечения... клиницисту... в первую очередь надо научиться тому, как не надо лечить. Это большое искусство, большое мастерство». Эти убеждения в интересах больных должен разделять каждый клиницист.
Применение антибиотиков оказалось далеко не безразличным для организма больного (А. Л Либов 1953, 1956, 1958, 1960, 1961, 1963, 1966; А. Л. Либов, А. Г. Хоменко, 1970; Libov, 1960, 1971). Г. Я. Кивман (1956) указывал, что не существует ни одного антибиотика, при лечении которым не наблюдалось бы в том или ином проценте случаев осложнений.
Perrin Long (цит. по Rentchnick, 1954) указывает, что все антибиотики - это яды, которыми надо пользоваться с осторожностью, после размышления. Все побочные действия антибиотиков очень удачно объединены термином «лекарственная болезнь», предложенным Е. М. Тареевым (1955). Предложенная нами классификация побочных действий должна быть несколько модифицирована, учитывая последние данные о характере их. В окончательном виде она представляется следующей:
1. Тератогенное действие антибиотиков.
2. Особенности проявлений лекарственной болезни у недоношенных и новорожденных.
3. Аллергические реакции:
а) анафилактический шок;
б) аллергические реакции со стороны кожи;
в) аллергические реакции со стороны слизистых.
4. Реакции типа Джариша - Герксгеймера.
5. Поражение нервной системы.
6. Поражение системы крови;
а) анемии;
б) агранулоцитарные реакции;
в) тромбоцитопении.
7. Поражение почек.
8. Поражение печени.
9. Ототоксическое действие:
а) нарушение слуха;
б) нарушение функции вестибулярного аппарата.
10. Дисбактериоз (стафилококковая болезнь, кандидозы).
11. Желудочно-кишечный синдром.
12. Витаминная недостаточность.
13. Изменение резистентности возбудителей:
а) образование устойчивых форм микробов;
б) образование зависимых форм микробов.
14. Изменение иммунологических реакций.
15. Прочие проявления побочных действий антибиотиков.
О тератогенном влиянии антибиотиков на недоношенных говорилось на стр. 10-11. Лекарственная болезнь. Наибольшую опасность представляют для больных анафилактические реакции (Barbier, 1973; Garrod, 1972; Paupe et al., 1974; Mossner et al., 1973; Ritzerfeld, 1973; В. В. Купцов, 1973). Ю. А. Пытель, Э. Г. Асламазов и И. И. Золотарев (1972) сообщили, что, по литературным данным, был 81 случай анафилактического шока, из них 31 со смертельным исходом. В мировой литературе, по данным этих авторов, описано свыше 1000 случаев шока. Далеко не все данные об этом публикуются в литературе. Cortes и Hermander (1963) провели опрос 3000 мексиканских врачей и установили, что в практике каждого из них было не менее трех случаев тяжелой аллергии, а всего был 421 случай лекарственной болезни со смертельным исходом. Две трети опрошенных врачей заявили, что они прекратили назначение пенициллина, опасаясь тяжелых реакций. Проявления аллергии в анамнезе могут быть необычными, и их нужно обязательно расшифровывать для того, чтобы быть очень осторожными при повторном введении пенициллина, так как аллергическая реакция при повторно проводимой пенициллинотерапии может быть значительно более тяжелой. Ю. Ф. Домбровская (1970) считает, что в педиатрии особенно важное и трудное для диагностики значение имеют формы лекарственной болезни, протекающие под маской «септического состояния», полилимфадении, анемии, спленогепатомегалии неясного происхождения, затяжных пневмоний интерстициального характера при повторном действии сенсибилизирующих факторов изменения реактивности могут вылиться в клинические симптомы гиперсенсибилизации. Одной из обычных ошибок, которые допускаются при сборе анамнеза, является акцентуация внимания больного только на самых обычных проявлениях аллергии (крапивница, астматический бронхит или астма). Нами наблюдались два случая смерти от пенициллинового шока.
Первый случай, описанный нами (А. Л. Либов, 1958), относился к ребенку, заболевшему катаральной ангиной. Общее состояние больного было удовлетворительным. Через 2 ч после первой внутримышечной инъекции пенициллина появились судороги, ребенок потерял сознание, температура поднялась до 40°, появился жидкий стул. Через 10 ч наступила смерть. Другой ребенок, в возрасте 11 мес., получал пенициллин. Через 23 дня после окончания лечения тот же антибиотик был назначен снова. После первой инъекции состояние резко ухудшилось, и через 7 ч больной погиб. О. Идее, Т. Гуте и др. (1968) указали, что за 1951 -1956 гг. в литературе описан 151 случай смерти после введения пенициллина. 70% из них ранее получали пенициллин. У 85% больных первые симптомы анафилактического шока появились в течение 15 мин после введения пенициллина. У 50% больных смерть наступила через 15 мин, у 22 - через 15-60 мин. На основании этих данных делается вывод о необходимости 30-минутного наблюдения за каждым больным, в амбулаторных условиях получающим пенициллин. Лицо, вводящее этот препарат, должно иметь подготовленный набор для оказания неотложной помощи. В этот набор входит:
0,1% раствор адреналина.
Два шприца и иглы.
Кислородная подушка.
Гидрокортизон для внутривенного введения.
Аминофиллин для внутривенного введения.
С. Г. Моисеев и В. С. Тиндитник (1968) опубликовали следующее наблюдение: больной было введено 200000 ЕД пенициллина; после инъекции появилось головокружение, слабость, холодный пот. В тот же день эти явления исчезли. На другой день доза пенициллина была уменьшена до 75000 ЕД, но препарат отменен не был. Через 2-3 мин после инъекции развился смертельный анафилактический шок. Повторное применение пенициллина после развившегося ранее пенициллинового шока является абсолютно недопустимым. Следует предостеречь и от любого контакта с пенициллином (местное применение, пенициллиновые пробы).
Случай смерти после приема пенициллина внутрь опубликовал Spark (1971). И. Ф. Можаев (1971) опубликовал следующее наблюдение: у больного после введения 100000 ЕД пенициллина на 0,5% новокаине наблюдалась потеря сознания. Через 27 дней была сделана внутрикожная пенициллиновая проба. Через 1-2 мин начался пенициллиновый шок: потеря сознания, остановка дыхания, отсутствие пульса. Артериальное давление не определялось. Через 10 мин была сделана интубация, начато управляемое дыхание. Только через 1 ч 45 мин самочувствие улучшилось настолько, что можно было провести экстубацию. X. Ф. Лукманова л К. Г. Шамарданов (1961) описывают случай смерти от анафилактического шока, когда санитарка, госпитализированная по поводу аллергической реакции на пенициллин, на следующий день почувствовала себя значительно лучше, зашла в процедурный кабинет и стала беседовать с медицинскими работниками. В это время медицинская сестра наполнила шприц пенициллином и начала делать инъекцию другой больной. Как только санитарка почувствовала запах пенициллина, у нее возобновилось шоковое состояние, и она умерла. Е. Я. Северова (1969) приводит следующее наблюдение. Пенициллин был закапан больной в нос. Немедленно развился тяжелый, но не смертельный анафилактический шок. Через две недели случайное попадание под кожу ничтожного количества пенициллина, сохранившегося в шприце после предшествующей инъекции, вызвало шок и смерть через 20 мин. Smith, Johnson и Cluff (1966) указали, что в США частота реакций на введение пенициллина, заканчивающихся смертью, колеблются между 100 и 300 в год. У 2 1/2 миллионов жителей США отмечается состояние аллергии по отношению к пенициллину, у 10-15 миллионов - несколько повышенная чувствительность к нему. Причиной тяжелого анафилактического шока может быть также стрептомицин. Смерть от анафилактического шока после стрептомицинотерапии описали Ф. П. Ольгина, Т. И. Юнашева и В. П. Нечипоренко (1966) и др. А. А. Крылов и Е. В. Пинхасик (1971) сообщили о своеобразной аллергической реакции у больной, в анамнезе которой отмечалась бронхиальная астма. После отрицательной внутрикожной пробы 12 июня было начато лечение стрептомицином. 13 июня после второй инъекции развилась тяжелая аллергическая реакция с отеком Квинке, геморрагическим отеком легких и распространенной деструкцией легочной ткани. 14 июня наступила смерть. При лечении тетрациклином до 1966 г. было описано в литературе до 20 случаев анафилактических реакций; ни одна из них не закончилась смертью (Mull, 1966). О смертельной своеобразной аллергической реакции после приема синтомицина сообщили Н. К. Доронина, А. В. Фишбейн и Э. А. Лахман (1971). 10 лет назад у этого больного наблюдалась тяжелая аллергическая реакция после приема таблетки синтомицина. Через 10 лет больной снова принял 1/2 таблетки синтомицина. Развились симптомы шока, и одновременно в связи с выраженными мозговыми симптомами был поставлен диагноз «шок, опухоль головного мозга». В течение первых суток наступил смертельный исход. На вскрытии была обнаружена обширная, не совместимая с жизнью энцефаломаляция - результат аллергической реакции.
Наблюдаются и другие необычные проявления аллергических реакций при лекарственной болезни. Так В. Н. Захаров и М. Г. Василевич (1971) опубликовали следующие данные: через час после приема тетрациклина появились симптомы аллергической реакции - высыпала сыпь, и появился аллергический миокардит с явными симптомами ишемизации передней стенки левого желудочка. Медикаментозная астма может развиваться в результате приема пенициллина, стрептомицина, АКТГ и аспирина (Aubertin, 1974). Лечение анафилактического шока требует неотложных мероприятий, причем о возможности его возникновения надо всегда помнить Первая инъекция пенициллина должна быть сделана в область плеча, так как в случае развития шока выше места инъекции следует наложить жгут. Немедленно вводится адреналин (подкожно). Вместо адреналина внутривенно капельно вводится норадреналин: 4 мл 0,2% раствора битартрата норадреналина разводят в 1 л 5% раствора глюкозы. Этот конечный раствор вводится со скоростью 0,25-0,5 на 10 кг веса больного в 1 мин. Кровяное давление измеряется при этом каждые 2 мин. Нужно избегать попадания раствора под кожу во избежание некрозов. Может быть применен также эфедрин. Действие его менее выражено, чем у адреналина, но отличается большей продолжительностью (в 7-10 раз). Безусловно показанными являются кортикостероиды - гидрокортизон или преднизон, оксигенотерапия (применение кислорода под давлением), назначение дипразина.
Дипразин назначается детям до б лет по 0,005- 0,01, детям старше 7 лет - по 0,012-0,015 внутрь 2-3 раза в день.
В тяжелых случаях ангионевротического отека распространяющегося на гортань, производится трахеостомия. Для профилактики анафилактического шока следует в первую очередь запретить пенициллинотерапию всем больным, у которых в прошлом имели место аллергические реакции на пенициллин. Следует учесть, что аллергические реакции на пенициллин в анамнезе сигнализируют о возможности анафилаксии при назначении не только пенициллина, но и полусинтетических пенициллинов, а также родственных пенициллину производных - цефалоспоринов (реже всего они наблюдаются при лечении ампициллином). Аллергические реакции со стороны кожи. Аллергические реакции могут проявиться не только при лечении антибиотиками, но и в том случае, если антибиотик входит в состав вещества, не имеющего отношения к лечению. Kalb (1951) описал крапивницу, возникшую при пользовании зубным порошком, выпущенным фирмой Иергенсена, содержащим пенициллин. Крапивница появилась между 48 и 60 ч после первой чистки зубов порошком. Kern и Wimberley (1953) описали различные поражения кожи при лечении пенициллином. Кроме медикаментозного дерматита, встречается буллезный дерматит (авторы наблюдали случай буллезного дерматита, появившегося на 2-й "день лечения пневмонии пенициллином и окончившегося смертью через 5 дней), эксфолиативный дерматит, пурпура, узловатая полиморфная эритема и диссеминированная эри-тематозная волчанка. Авторы считали опасным для жизни эксфолиативный дерматит и описали 3 случая эксфолиативного дерматита со смертельным исходом. Тяжелый эксфолиативный дерматит мы наблюдали (1966) у 6 больных детей раннего возраста. У 2 детей это осложнение антибиотикотерапии появилось после применения пенициллина, у 4 - после применения синтомицина. Эксфолиативный дерматит развивался быстро, сопровождался тяжелыми септическими явлениями, и только после введения витамина В6 (пиридоксина) опасность для жизни у этих больных была ликвидирована. Ю. Л. Милевская (1971) расценивает эти изменения как синдром Стивенса - Джонсона.
В. В. Кузьменко, В. А. Данилова и др. (1971) описали случай развития синдрома Лайла у десятилетней девочки после введения стрептомицина, закончившийся выздоровлением. Синдром Лайла заключается в высыпании коревидной сыпи на фоне развития токсического синдрома. Далее на фоне гиперемированной кожи возникают большие пузыри, кожа резко болезненна, при прикосновении возникает отслойка эпидермиса (симптом Никольского). Буллы и эрозии появляются на слизистых оболочках. На теле наблюдаются и петехиальные высыпания. Нами наблюдался следующий случай. Больная Л. Ю., 11 лет, поступила 17 декабря 1971 г. с диагнозом «токсический грипп, двусторонняя пневмония». Больна с 3 декабря 1971 г. (второй случай гриппа в семье). Получала сульфадимезин и левомицетин. С 14-го состояние ухудшилось, подъем температуры до 39°, а на следующий день до 40°. Слизистые полости рта гиперемированы, эпителий слущивается. На туловище и лице появилась кореподобная сыпь. В связи с тем, что у девочки отмечались менингеальные симптомы, был заподозрен менингит и сделана спинномозговая пункция (белок 0,165%о, цитоз 6/3). Начато лечение пенициллином со стрептомицином. 18 декабря на туловище появились отдельные пузыри, что дало возможность заподозрить эксфолиативный дерматит. В тот же день пузыри распространились на слизистую оболочку рта и появились на лице и конечностях, что дало возможность поставить окончательный диагноз «синдром Лайла». Антибиотики были отменены, начата гормональная терапия преднизолоном, витамином B6 и капельное внутривенное вливание 5% раствора глюкозы. Через 11 дней началось улучшение. Заболевание осложнилось пневмонией, фурункулезом и закончилось выздоровлением. Выписана 6 февраля 1972 г. Описан также пенициллиновый васкулит с изъязвлениями кожи (Kasik, Thompson, 1970), а также экзантема при лечении ампициллином и циклациллином (Stuttgen, Masuch, 1973). К числу аллергических реакций относится появление разного рода высыпаний: крапивницы, скарлатиноподобных, кореподобных. Обычно для аллергической сыпи характерно появление кольцевидного расположения элементов высыпания. Контактный дерматит чаще всего наблюдался у больных, получавших стрептомицин, или у медицинского персонала, соприкасающегося со стрептомицином. Дерматит у больных, леченных стрептомицином, появляется на 4-12-й день от начала лечения. Дерматит может развиваться как при местном, так и при парентеральном применении антибиотика. Практически поражается 3-5% больных и такое же количество медицинского персонала, работающего со стрептомицином. Явления дерматита следует трактовать как проявление аллергии, так как при возобновлении работы со стрептомицином уже исчезнувший дерматит возобновляется вновь и эти лица дают положительную кожную пробу со стрептомицином. Сыпи аллергического характера могут сопровождаться сильным зудом и присоединением отека типа Квинке.
Большинство кожных высыпаний исчезает сразу же после отмены антибиотика, вызвавшего эту аллергическую реакцию, или после дополнительного назначения димедрола, пипольфена, хлористого кальция. В некоторых случаях, когда высыпание не поддается этой терапии, рекомендуется применение кортикостероидных гормонов (Shah et al., 1974). Появление аллергических высыпаний является сигналом того, что нужно проанализировать вопрос о необходимости смены антибиотика или прекращении лечения препаратами, способными вызвать аллергические реакции. Описана также сыпь «9-го дня», появляющаяся между 7-м и 10-м днями после начала курса лечения пенициллином, стрептомицином, хлортетрациклином или левомицетином. По своему характеру она бывает различной: может быть макулезной, макулопапулезной, кореподобной, похожей на краснушную или скарлатинозную, а также более или менее генерализованной. Аллергическая кожная реакция «1с1»-типа наблюдалась при лечении пенициллином и хлортетрациклином. Она заключается в появлении везикуло-эритематозной, экзематозной и десквамативной сыпи, главным образом на руках, ногах и в паху. Поражение слизистых оболочек. К числу аллергических поражений слизистой оболочки может быть отнесена краснота и отечность зева. Нами наблюдался отек язычка, вдвое увеличивающегося в течение нескольких часов после применения пенициллина у больных с повышенной чувствительностью к этому препарату. Желтое окрашивание кожи и слизистых оболочек после применения рифамицина было описано Berganini и Fowst (1965) как «псевдожелтуха». Нами наблюдался после приема пенициллина «сосочковый язык», причем одновременно эпителий слущивался со слизистой оболочки языка, рта и зева.
Одним из симптомов лекарственной болезни является аноректальный синдром. При лечении антибиотиками широкого спектра действия на 4-5-й день вокруг анального отверстия (главным образом у детей раннего возраста) появляется яркая гиперемия слизистой оболочки и кожи. Гиперемия эта имеет форму бабочки и может ошибочно трактоваться как опрелость. Чаще аноректальный синдром появляется у больных, у которых наблюдается диарея (являющаяся или симптомом основного заболевания, или также проявлением лекарственной болезни). Происхождение аноректального синдрома различно - он может быть также связан со стафилококковой суперинфекцией или кандидозом. При повторных поражениях кожи и слизистых оболочек у медицинского персонала или лиц, работающих с антибиотиками на производстве, им следует запретить контакт с соответствующим препаратом во избежание дальнейшей аллергизации и возможности тяжелых, а иногда даже угрожающих жизни аллергических реакций.
Профилактика развития указанных аллергических реакций. Основное значение в распознавании аллергии к пенициллину и другим антибиотикам следует придавать тщательно собранному анамнезу. При наличии указаний на аллергические реакции в прошлом после применения пенициллина мы считаем рациональным в амбулаторных картах и на историях развития в детских поликлиниках красным цветом (чтобы маркировка немедленно бросалась в глаза) на первой странице помещать указание: «Аллергия к пенициллину!» При направлении этих больных в стационар указание об аллергии к пенициллину вносить в текст направления, а дежурному врачу на первой странице истории болезни красным цветом отмечать: «Пенициллинотерапия противопоказана - опасно!».
Ю. Л. Милевская рекомендует (1971) во всех случаях начинать лечение пенициллина с малой дозы, указывая, что хотя аллергическая реакция не зависит от дозы, но большие дозы дают более интенсивную, более тяжелую реакцию. Особо опасными Ю. Л. Милевская считает препараты пролонгированного действия. Автор предлагает вводить бициллин и другие дюрантные препараты пенициллина только лицам, в отношении которых установлена хорошая переносимость антибиотиков. В 1966 г. в первом издании этой монографии было указано: «Всем подвергающимся пенициллинотерапии повторно рационально проводить специальный тест для выявления чувствительности к пенициллину». За прошедшее время накопились две группы фактов, которые поколебали категоричность этого утверждения. По данным А. Д. Адо и Ю. П. Бородина (1966), из 176 больных с аллергией к пенициллину положительными пробы на чувствительность оказались только в 59% случаев. Таким образом, проба не дает возможности выявить аллергию почти в половине всех случаев. Кроме того, как уже было указано, сама по себе внутрикожная инъекция небольшого количества (даже 10 ЕД) может вызвать шок. Кожный тест (или метод скарификации) на чувствительность к пенициллину проводится следующим образом: капля свежеприготовленного раствора наносится на слегка скарифицированную кожу. Наблюдение за этим участком ведется в течение 20 мин. При положительной реакции появляется эритема. Внутрикожный тест производится следующим образом: 0,1 раствора пенициллина вводится внутрикожно. Наблюдение ведется в течение 20 мин. Положительная реакция оценивается также по появлению эритемы. При изучении пенициллиновои пробы в динамике удается установить, что после курса пенициллинотерапии проба становится положительной у тех больных, у которых она была отрицательной до начала лечения. Больной В. Я., 9 мес.; в момент госпитализации (15 июля) пенициллиновая проба отрицательна. С 16 по 20 июля мальчик получал пенициллин. Уже 21 июля пенициллиновая проба была положительной. Л. А. Штейнлухт и А. М. Марголин (1961) считают, что возникающая у некоторых больных через 20 мин после внутрикожного введения раствора антибиотика краснота и незначительная отечность на месте инъекции является неспецифической реакцией и лечение таких больных антибиотиками не вызывает в подавляющем большинстве случаев аллергических осложнений. Растворы тетрациклина, стрептомицина готовятся из расчета 1000 ед/мл. Доза левомицетина для внутрикожной пробы также 1000 ед/мл, однако его готовят в 1% спирте: левомицетин растворяют в 0,75 мл 76% спирта и к раствору прибавляют 4,25 дистиллированной воды. Широкое применение этих проб не рекомендуется. По мнению некоторых авторов, они не надежны или являются опасными (И. А. Кассирский, Ю. Л. Милевская, 1970).
Реакция типа Джариша - Герксгеймера. Синдром, развивающийся при реакции Джариша - Герксгеймера, представляет собой тяжелейший сосудистый коллапс, который может привести больного к смерти. Эта сосудистая катастрофа сопровождается энцефалитоподобными симптомами. Развитие этого синдрома при лечении антибиотиками в первую очередь было отмечено при лечении сифилиса пенициллином. Затем аналогичное осложнение наблюдалось при лечении брюшного тифа левомицетином.
Сущность этой реакции заключается в наводнении организма эндотоксином, освободившимся в результате массовой гибели микробов (А. Л. Либов 1958; С. Д. Носов, 1964). Лечение при реакции Джариша - Герксгеймера заключается в немедленной отмене антибиотика и применении всего комплекса мероприятий, направленных на борьбу с сосудистым коллапсом (см. стр. 119).
Поражение нервной системы. Поражение нервной системы наблюдалось при эндолюмбальном введении пенициллина. Первые сообщения появились в печати около 25 лет назад. Речь шла о появлении судорог после интратекального или интравентрикулярного введения больших доз пенициллина для лечения менингитов. Особо опасным является применение высоких доз пенициллина при наличии почечной недостаточности (Bloomer, Barton, Maddok, 1967). В этих случаях пенициллин у 4 больных вызвал симптомы энцефалопатии, причем в двух случаях заболевание закончилось смертью в течение 48 ч. Он же описывает «пенициллиновый» менингит (наличие белка в спинномозговой жидкости, высокая температура, менингеальные симптомы), возникающий после интралюмбального введения пенициллина. Наблюдается также менинго-медуллярный отек, ведущий к развитию параличей.
Ю. Л. Милевская (1971) указывает, что имеется прямая зависимость тяжести токсической реакции от дозы препарата, вводимого в спинномозговой канал, поэтому введение субокципитально или интралюмбально доз пенициллина, превышающих 10000 ЕД (максимум 30000 ЕД), категорически запрещено. Стрептомицин, вводимый интралюмбально, несомненно, оказывает токсическое действие. В последнее время стрептомицин вводится внутримышечно, а субарахноидальное введение может быть допущено только при поздно диагностированных тяжелых случаях туберкулезного менингита (А. Л. Либов и А. Г. Хоменко, 1970). Обычные проявления лекарственной болезни в этих случаях заключаются в понижении слуха вплоть до полной глухоты,что связано с поражением VIII пары черепномозговых нервов, появлении нистагма, шаткой походки, головокружения, повышения температуры до 38-39°.
Если лечение стрептомицином проводится у больных с серозным лимфоцитарным менингитом, особенно при наличии в окружении вирусных нейроинфекций, в результате может последовать не улучшение, а ухудшение, отчетливо связанное с каждой интралюмбальной инъекцией стрептомицина. Внутриплевральное или внутриперитонеальное введение стрептомицина может вызвать угнетение дыхания центрального происхождения. Американские авторы Kurtzman, Rogers, Harter (1970) указывают, что частота нейротоксических реакций на пенициллин и карбенициллин за последние годы увеличилась. Для этих реакций характерны нарушения чувствительности, галлюцинозы, судорожный синдром. При некоторых поражениях нервной системы необходима неотложная терапия и, в первую очередь, при появлении судорог. При скоплении в верхних дыхательных путях слизи, затрудняющей дыхание,- немедленная ее аспирация. Делается клизма из 2% раствора хлоралгидрата в крахмальном клейстере. Применяется введение 25% сульфата магния (из расчета по 0,2 мл на 1 кг веса тела - до 10 мл максимум) внутримышечно; хороший эффект оказывает литическая смесь, незаменимая в тех случаях, когда судороги сопровождают гипертермию: 2% растворы аминазина, димедрола и промедола в одинаковых количествах по 2 мл детям 14 лет внутримышечно, детям до 7 лет - 1/6 - 1/4 этой дозы, а детям от 7 до 12 лет - половину дозы. Отличный эффект отмечается при спинномозговой пункции. Поражение системы крови. Из поражений системы крови наиболее часто встречаются анемии и агранулоцитарные реакции. Анемии. Апластическую анемию Pisciotta (1971) считает «самым тяжелым гематологическим осложнением лекарственной терапии». Все медикаменты, способные вызвать апластическую анемию, он подразделяет на три группы: 1) препараты с определенным токсическим действием, к которым относится левомицетин; 2) препараты с вероятным токсическим действием (стрептомицин) и 3) пенициллины и тетрациклины - обладающие минимальным токсическим потенциалом. И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1964) считают генез этих апластических анемий спорным, учитывая, что причиной анемий в этих случаях могло быть затяжное течение тяжелой формы туберкулеза. Антибиотиком, чаще всего вызывающим появление апластической анемии, является левомицетин.
Многочисленные наблюдения, опубликованные в печати, дают основание считать, что заболевания крови как осложнение антибиотикотерапии, в частности апластическая анемия, чаще встречаются в детском возрасте. У некоторых больных даже небольшие дозы левомицетина могут вызвать развитие апластической анемии, но чаще она возникает только после длительных или повторных курсов антибиотикотерапии. Лечение анемии проводится следующим образом. Больному назначается печеночный экстракт и амид никотиновой кислоты, а также кортикостероиды. Рекомендуется трансфузия эритроцитарной массы 1-2 раза в неделю. Трансплантация костного мозга может в некоторых случаях дать временную ремиссию. Витамин B12 не эффективен.
Агранулоцитарные реакции. Левомицетин и стрептомицин могут вызвать угнетение лейкопоэза и развитие агранулоцитоза.
Дозы левомицетина, вызывающие поражение костного мозга, могут быть различны. Описан случай смерти после приема 11,0 препарата. Наряду с этим опубликованы данные о том, что введение 155,0 левомицетина в течение 50 дней вызвало лишь временное угнетение функции костного мозга. Британский комитет по безопасности лекарств опубликовал следующее сообщение: «На протяжении последних двух лет Комитет получил сообщение о 24 случаях смерти от заболеваний крови вследствие применения левомицетина. Комитет напоминает врачам, что левомицетин может вызвать смертельные заболевания крови у некоторых больных. Эти 24 случая составляют 80% всех случаев смерти от заболеваний крови, вызванных применением антибиотиков, в то время как левомицетин был выписан за это время в 54 раза реже, чем другие антибиотики, давшие 20% смертей от заболеваний крови как проявления лекарственной болезни. Левомицетин высокоэффективен при брюшном тифе и менингите, вызванном Haemophilus influenzae. В этих случаях польза от применения левомицетина перевешивает опасность его побочных действий. По мнению Комитета, левомицетин не следует применять систематически, кроме тех случаев, когда тщательная клиническая и лабораторная оценка не подскажет, что ни один из других антибиотиков не даст эффекта. Комитет считает, что левомицетин не должен применяться для лечения обычных инфекций» (Brit, med J., 1967). Наблюдения, проведенные нами в динамике у 130 детей (Libov, Uklonskaya, 1960) с различными заболеваниями, леченных антибиотиками, показали, что лейкопенические реакции встречаются у 5,3%. Значительно чаще (14%) наблюдалась нейтропения. У 26 из 130 детей наблюдалась выраженная эозинофилия (на 4-11-й день лечения). При повторных контрольных исследованиях крови мы продолжали антибиотикотерапию в тех случаях, когда эти изменения были выражены незначительно, и немедленно отменяли антибиотики, если реакция нарастала.
Очень важное положение сформулировал Г. П. Руднев (1960). Оно состоит в том, что при антибиотикотерапии врачи-клиницисты изменили четкую оценку значения эозинопении и особенно эозинофилии в оценке тяжести заболеваний, например брюшного тифа. Эозинофилия перестала быть в лейкоцитарной формуле крови «зарей выздоровления», а стала скорее как бы «зарницей аллергии», т. е. проявлением побочного действия лекарств. Лечебные мероприятия при агранулоцитарной реакции начинаются с отмены антибиотика и назначения средств, стимулирующих лейкопоэз. При легких формах лейкопении показано применение пентоксила или лейкогена. Пентоксил назначается 3 раза в день после еды. Лейкоген назначается внутрь 3- 4 раза в день. При более тяжелых формах применяется нуклеинат натрия 3-4 раза в день. При агранулоцитарных реакциях показано применение одного из кортикостероидов (преднизолон, преднизон, триамсинолон, дексаметазон). Суточная доза преднизона и преднизолона 0,001 на 1 кг веса ребенка для детей до 4 лет. Суточная доза для детей в возрасте 5-6 лет - 0,02; для детей 7-9 лет - 0,02-0,03; для детей 10-14 лет - 0,025-0,04. Поражение почек. Побочные действия пенициллина на почки изучались немецкими учеными. Pol-ster (1966) показал, что существует значительная разница между воздействием пенициллина у здоровых и у лиц, страдающих хронической почечной недостаточностью. У больных с поражением почек лечение массивными дозами пенициллина может быть опасным, так как уровень пенициллина в крови может нарастать до такой величины, которая является нефротоксичной и наносит дополнительное повреждение почечной ткани (Patoir, 1973; Nimmo, 1973; Humair, 1973; Diezi, 1973). Filippini и Siegenthaler (1967) наблюдали после введения метициллина гематурию, протеинурию и цилиндрурию. При лечении большими дозами цефалоридина больных с недостаточностью функции почек наблюдается подъем уровня мочевины в крови. В моче отмечалось появление зернистых и гиалиновых цилиндров (Foord и Snell, 1966). За последние годы в литературе появилось много сообщений о нефротоксичности тетрациклинов для человека. В связи с тем, что одновременно тетрациклины проявляют и гепатотоксичность, Breitenbucher и Crowley (1970) описан гепаторенальный синдром, вызванный внутривенным введением тетрациклина в дозах (для взрослого) в среднем 2 г в сутки, при курсах лечения продолжительностью 5-7 дней. Данные о поражении печени будут изложены в следующем разделе; поражение почек характеризуется нарастанием азотемии и гиперфосфатемии, а также присутствием в просветах канальцев отложений сферических кристаллов с радиальной и концентрической исчерченностью, обладающих двойным преломлением в поляризующем свете. Методом флюоресцентной микроскопии установлено, что эти кристаллы тождественны тетрациклину или продуктам его химического разложения. Нарушается синтез белка: аминокислоты не трансформируются в тканевой белок, а подвергаются катализу до мочевины и других продуктов азотистого обмена. Количество азотистых веществ достигает таких концентраций в крови, что даже здоровые почки не могут обеспечить их выделения. Тетрациклины обладают диуретическим эффектом, поэтому дегидратация усиливается, азотемия нарастает. При наличии заболеваний почек концентрация антибиотика в крови может достигнуть 40-80 мкг/мл, тогда как для бесспорного терапевтического эффекта достаточно концентрации 1-5 мкг/мл. При назначении тетрациклина внутривенно не следует превышать дозу для взрослого 1 г в сутки, а концентрация препарата в крови не должна превышать 16 мкг/мл. Больным с почечной недостаточностью не следует назначать повторных курсов тетрациклина. Нужно избегать назначения тетрациклинов больным в шоковом состоянии и при наличии дегидратации. Другим синдромом лекарственной болезни при лечении тетрациклинами, напоминающим нефрогенный несахарный диабет, является почечная тетрациклиновая недостаточность без олигурии. Продукты распада тетрациклинов могут вызвать также синдром Фанкони - нефропатию, характеризующуюся гликозурией, протеинурией, гипокалиемией и пониженной реабсорбцией фосфора. Левомицетин может быть применен у больных с острым пиелонефритом. При лечении канамицином больных с пониженной функцией печени однократное применение этого препарата создает условия для значительно продленного высокого уровня содержания его в крови. При повторной даче канамицина уровень антибиотика в крови создает условия для ототоксичности. У этих больных лечение канамицином нужно проводить под контролем определений концентрации препарата в крови. Eichenwald (1966) провел изучение токсичности канамицина у 182 недоношенных и новорожденных, получавших от 2 до 7,5 мг/кг в течение 6-16 дней. Была констатирована незначительная альбуминурия, цилиндрурия и у части больных гематурия. Антибиотики неомициновой группы обладают различной интенсивностью нефротоксического действия. Л. Е. Гольдберг (1969) показал, что по степени нефротоксического действия соотношение неомицина, мономицина и канамицина выражается как 7:3:1. Поэтому при назначении этих антибиотиков почечным больным нужно учитывать индекс их нефротоксичности. Особенно опасно нефротоксическое действие препаратов неомициновой группы для детей раннего возраста (Г. П. Капцова, 1969): у грудных детей, леченных мономицином, наблюдалась гематурия, пиурия, протеинурия. Антибиотики группы полимиксина также действуют нефротоксически, и при лечении ими анализ мочи следует назначать каждые два дня. Суммируя все эти данные, хочется подчеркнуть, что при назначении антибиотикотерапии во всех случаях должна быть учтена как нефротоксичность препарата, так и исходное состояние почек. Систематический контроль за изменениями мочи абсолютно обязателен. Поражение печени. Поражение печени после внутривенного введения тетрациклина в дозе 2,0 в сутки, по данным Breitenbucher и Crowley (1970), может проявляться даже после коротких (5-7-дневных) курсов лечения. Механизм поражения печени заключается в токсическом влиянии тетрациклина на энзимные системы, нарушении экскреции желчи и возникновении гипер-билирубинемии. Разрушение энзимов, обеспечивающих синтез липопротеинов, ведет к накоплению триглицеридов внутри печеночных клеток, что обуславливает их жировую вакуолизацию. Жировое перерождение начинается первично с центра долек, распространяясь постепенно к периферии. В тяжелых случаях жировые вакуоли заполняют дольки почти полностью. У больных отмечается удлинение протромбинового времени, повышение глютаминощавелевоуксусной трансаминазы и гипопротеинемия. Allen и Brown (1966) провели недопустимый эксперимент, который даже американская печать назвала «неэтичным»; 18 женщин в возрасте от 14 до 30 лет на различных сроках беременности (от первых трех до последних трех месяцев) быЛи обследованы для установления функционального состояния печени при лечении тетрациклином. В течение трех дней им внутривенно вводили тетрациклин (от 0,6 до 2,0 в сутки, т. е. до наивысшей дозы, рекомендуемой в США). Кроме функциональных проб, была сделана и биопсия печени. Ни у одной из них не было медицинских показаний к антибиотикотерапии. Результаты биохимических исследований не показали отклонений от нормы, но согласно данным, полученным при биопсии печени, удалось установить появление жировой инфильтрации печеночных клеток после введения больших доз указанного антибиотика. В одной из американских клиник погибли 6 женщин (4 из них беременные), получавшие внутривенно тетрациклин в дозе 2-4 г в сутки (Davis и Kaufman, 1966). Клинические проявления лекарственной болезни заключались в тошноте, рвоте, появлении желтухи и коматозного состояния, кровоточивости, гипотонии, азотемии, ацидоза, повышении уровня глютаминощавелевоуксусной трансаминазы, низком содержании кальция в сыворотке крови и подъеме уровня амилазы. При вскрытии было обнаружено резкое увеличение и жировое перерождение печени, жировая дегенерация эпителиальных клеток почечных канальцев и очаговый жировой некроз поджелудочной железы. О выздоровлении от печеночной комы, продолжавшейся 72 ч и вызванной внутривенным введением тетрациклина, сообщают Meihoff, Pasquale и Jacoby (1967).
Тяжелая интоксикация описана также после приема внутрь 2,7-диметилхлортетрациклина в течение 36 ч у больного с обострением гломерулонефрита. В данном случае существенную роль сыграло нарушение функции почек, способствовавшее кумуляции антибиотика. Применение левомицетина редко является причиной поражения печени. 1967 г. было описано только 10 случаев желтухи, наблюдавшейся как симптом лекарственной болезни при лечении левомицетином. Для профилактики поражений печени при лечении препаратами тетрациклиновой группы надо рекомендовать диету, способствующую эвакуации жира из печени; наряду с ограничением в пище жира и наличием большого количества углеводов (сахар, варенье, мед, картофель, рис) и белка (творог, свежие бобы, нежирная треска), рекомендуется и обильное питье щелочных минеральных вод (боржоми, ессентуки), если такая диета не противопоказана по основному заболеванию. Lloyd-Still et al. (1974) указывают на гепатотоксичность тетрациклина.
Популярные статьи сайта из раздела «Медицина и здоровье»
.
Поможет ли имбирь сбросить лишний вес?
Не столь давно в качестве лучшего средства борьбы с лишним весом преподносился ананас, теперь пришла очередь имбиря. Можно ли похудеть с его помощью или это разбитые надежды худеющих?
Чего только не пробуют желающие расстаться с ненавистными килограммами - обертывания, травяные настои, экзотические продукты. Можно ли похудеть с помощью пищевой соды?
Далеко не все рекламируемые средства действительно помогают сбросить вес, но абсолютно все они клянутся помочь. Сегодня на пике популярности находится зеленый кофе. Что же в нем особенного?
Метод клеточной терапии применяется для коррекции возрастных изменений в организме. Но как же работает клеточная терапия? И действительно ли эффективна клеточная косметика?
Достаточно ясные образы из сна производят неизгладимое впечатление на проснувшегося человека. Если через какое-то время события во сне воплощаются наяву, то люди убеждаются в том, что данный сон был вещим. Вещие сны отличаются от обычных тем, что они, за редким исключением, имеют прямое значение. Вещий сон всегда яркий, запоминающийся...
Существует стойкое убеждение, что сны про умерших людей не относятся к жанру ужасов, а, напротив, часто являются вещими снами. Так, например, стоит прислушиваться к словам покойников, потому что все они как правило являются прямыми и правдивыми, в отличие от иносказаний, которые произносят другие персонажи наших сновидений...
Если приснился какой-то плохой сон, то он запоминается почти всем и не выходит из головы длительное время. Часто человека пугает даже не столько само содержимое сновидения, а его последствия, ведь большинство из нас верит, что сны мы видим совсем не напрасно. Как выяснили ученые, плохой сон чаще всего снится человеку уже под самое утро...
Приворот является магическим воздействием на человека помимо его воли. Принято различать два вида приворота – любовный и сексуальный. Чем же они отличаются между собой?
По данным статистики, наши соотечественницы ежегодно тратят баснословные суммы денег на экстрасенсов, гадалок. Воистину, вера в силу слова огромна. Но оправдана ли она?
Порча насылается на человека намеренно, при этом считается, что она действует на биоэнергетику жертвы. Наиболее уязвимыми являются дети, беременные и кормящие женщины.
Испокон веков люди пытались приворожить любимого человека и делали это с помощью магии. Существуют готовые рецепты приворотов, но надежнее обратиться к магу.
При выборе имени для ребенка необходимо обращать внимание на сочетание выбранного имени и отчества. Предлагаем вам несколько практических советов и рекомендаций.
Хорошее сочетание имени и фамилии играет заметную роль для формирования комфортного существования и счастливой судьбы каждого из нас. Как же его добиться?
Еще недавно многие полагали, что брак по расчету - это архаический пережиток прошлого. Тем не менее, этот вид брака благополучно существует и в наши дни.
Очевидно, что уход за собой необходим любой девушке и женщине в любом возрасте. Но в чем он должен заключаться? С чего начать?
Представляем вам примерный список процедур по уходу за собой в домашних условиях, который вы можете взять за основу и переделать непосредственно под себя.
Та-а-а-к… Повеселилась вчера на дружеской вечеринке… а сегодня из зеркала смотрит на меня незнакомая тётя: убедительные круги под глазами, синева, а первые морщинки
просто кричат о моём биологическом возрасте всем окружающим. Выход один – маскироваться!
Нанесение косметических масок для кожи - одна из самых популярных и эффективных процедур, заметно улучшающая состояние кожных покровов и позволяющая насытить кожу лица необходимыми витаминами. Приготовление масок занимает буквально несколько минут!
Каждая женщина в состоянии выглядеть исключительно стильно, тратя на обновление своего гардероба вполне посильные суммы. И добиться этого совсем несложно – достаточно следовать нескольким простым правилам.
С давних времен и до наших дней люди верят в магическую силу камней, в то, что энергия камня сможет защитить от опасности, поможет человеку быть здоровым и счастливым.
Для выбора амулета не очень важно, соответствует ли минерал нужному знаку Зодиака его владельца. Тут дело совершенно в другом.
© Все права на статьи принадлежат авторам сайта, если не указано иное.
16 +